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基因图谱,我国学者破解食管鳞癌高发

时间:2019-10-03 22:10来源:科技中心
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心赵快乐课题组首次发现导致中国等亚裔人种食管鳞癌发病风险高的重要原因——NFE2L2基因的“胚系突变”发生风险较其他人种更高。相关成果日前在

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心赵快乐课题组首次发现导致中国等亚裔人种食管鳞癌发病风险高的重要原因——NFE2L2基因的“胚系突变”发生风险较其他人种更高。相关成果日前在线发表于《自然—通讯》。

东方网1月5日消息:昨天,复旦大学附属肿瘤医院传出消息,经6年探索研究,该院放射治疗中心赵快乐教授课题组找到我国食管鳞癌患者的基因特点和遗传学背景,并首次发现导致中国等亚裔人种食管鳞癌发病风险高的重要原因——NFE2L2基因的“胚系突变”发生风险较其他人种更高。这一成果有助于食管癌的早期筛查和预防干预。日前,权威科学杂志《自然通讯》在线发表了这项研究。

我校曾木圣课题组与北京大学白凡课题组有关食管癌早期病变与食管癌演化特征研究在《Nature Communications》发表——食管癌早期诊断和手术切缘有了分子标签

我国是食管癌高发国家,其中90%病理类型为鳞癌;而在美国,食管癌发病率低,且病理类型以腺癌为主。赵快乐课题组联合美国安德森癌症中心的Han Liang课题组和复旦大学基础医学院刘赟课题组,进行了历时6年的研究合作。课题团队对300余例中国食管鳞癌患者进行了全外显子组和/或靶向测序,绘制出中国食管鳞癌基因图谱;又将该图谱中的数据与美国肿瘤和癌症基因图谱数据库中的食管鳞癌数据进行对照,分析两张图谱中的“密码”,进而找到致使两个不同人种之间食管癌发病和病理类型存在差异的“元凶”。

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“经过数据比较,我们发现相比于美国食管鳞癌患者,中国等亚裔人种食管鳞癌患者中TP53、EP300以及NFE2L2三个基因有更高的突变频率。”赵快乐告诉《中国科学报》记者,“它们在食管癌患者中表现出更高的突变频率,显示我国食管癌患者的基因有着显著独特性。”

我国是食管癌高发国家,发病率为20—30/十万人,病例数占全球50%,其中90%病理类型为鳞癌。在全国范围内,食管癌位于所有肿瘤发病第5位,死亡率位于第4位。数据显示,我国每年新发食管癌病例约为23万人。而在美国,食管癌发病率低,约为5/十万人,且病理类型以腺癌为主,占一半以上。

稿件来源:肿瘤防治中心 | 作者:肿瘤防治中心 | 编辑:郝俊 | 发布日期:2017-11-03 | 阅读次数:

据悉,这项研究还首次发现,中国等亚裔人种NFE2L2基因的“胚系突变”明显更高,是美国白人人种的3倍。“胚系突变”存在于生殖细胞中,可以代代相传,导致这种突变呈现“人种聚集”的现象。这种NFE2L2基因能保护细胞避免发生氧化损伤,从而降低潜在的癌变风险;一旦发生突变,将减弱对细胞的保护功能。

我国食管癌为何会高发?课题组尝试从根源入手,分析人体细胞内的遗传物质DNA,挖掘不同人种食管癌的基因差别,专家说,“如果能从基因层面找到食管癌的发病机制,将为中国人种的食管癌防治提供新的策略依据。”

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“挖掘出不同人种的基因差异,可为我国食管癌的预防、筛查和早期诊断提供基础。” 赵快乐表示,高度聚集的NFE2L2基因“胚系突变”很有可能为食管癌的早期预防提供帮助,如果能在中国人中筛查出NFE2L2基因“胚系突变”的人群,并进行预防性干预,将使食管癌的预防和早期筛查成为可能,同时还可开发出相应的靶向药物。

赵快乐课题组联合美国着名癌症研究机构MD 安德森癌症中心梁晗教授课题组、复旦大学基础医学院生物化学和分子生物系刘赟教授课题组共同进行研究合作。

2017年9月12日,中山大学肿瘤防治中心曾木圣课题组与北京大学生物动态光学成像中心白凡课题组合作在《Nature Communications》上在线发表了题为“Genomic comparison of esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions by multi-region whole-exome sequencing”的研究成果,该研究揭示了食管鳞状上皮细胞癌的癌前病变的基因组特征及其与肿瘤的演化发展关系。 中国食管癌以鳞状上皮细胞癌(简称食管鳞癌)为主,每年全世界超过二分之一的食管鳞癌病例来源于中国,广东省是食管癌高发区。食管鳞癌的发生发展被认为是多步骤多阶段过程,其中食管鳞状上皮非典型增生被认为是食管鳞癌的癌前病变,显著增加食管鳞癌的发生风险。然而目前对于食管鳞癌的非典型增生病变组织的研究十分有限,其基因组特征不明确,并且与食管鳞癌之间具体的克隆演化关系更是知之甚少。食管癌以手术治疗为主,肿瘤切沿的鉴定仍依赖传统病理诊断,缺乏明确的分子诊断标准。 研究团队通过对来自同一病人内的多个位置的非典型增生与浸润癌样本进行全外显子测序,绘制了食管鳞状上皮非典型增生的突变图谱,同时探究了非典型增生与浸润癌的克隆演化关系。另外,该研究也对取样时非癌病人的非典型增生样本进行了全外显子测序,确定出了食管鳞癌发生恶性转化起始的分子事件。 该研究发现来自食管癌病人癌旁非典型增生与食管鳞癌所含基因突变数目和拷贝数异常事件相当,而来自非癌病人的非典型增生样本突变和拷贝数异常较少提示非癌病人的非典型增生组织在基因组层面上依然处于病变早期阶段。其中,TP53基因突变或缺失及3号染色体长臂的扩增发生在病变最早期阶段。 发生在抑癌基因上的“二次打击(two-hit)”,是肿瘤发生的重要驱动事件。本研究发现TP53的突变发生在食管癌病变的起始阶段。当检测TP53的突变与杂合性缺失(loss of heterozygosity)的情况时,来自非癌病人的非典型增生样本只出现TP53的一个等位基因的失活;相反,来自食管癌病人的浸润癌以及癌旁非典型增生样本则绝大多数都发生了TP53基因上的“二次打击(two-hit)”事件。该结果揭示了TP53基因的杂合性缺失或突变都可能是促使食管鳞癌发生的起始事件,但其进一步的恶性转化则需要该基因的完全失活。 这些新的发现揭示了在食管鳞癌发生发展过程中起到重要作用的驱动事件,提示食管癌手术切缘食管上皮细胞如果具有TP53失活或3号染色体长臂扩增的分子事件,可能是肿瘤术后复发的根源,这为确定食管癌手术切缘及指导术后辅助治疗方案提供了重要的依据。另外,在食管高发区,胃镜筛查是发现食管癌的重要手段,若发现不典型增生患者,当前的做法仅仅是随访,但随访本身并不能阻止病变的进展,只能是一旦不幸患上食管癌的时候,起到早期发现的作用,也是“亡羊补牢”。若能够检测早期分子事件,完全可以把高危的、将来及有可能发展到癌的不典型增生进行内镜下切除,可以起到预防的作用?因而,该研究为食管鳞癌的预防、早期诊断与临床治疗带来了新的思路。 中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授和北京大学生命科学院生物动态光学成像中心白凡研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学生物动态光学成像中心博士生陈西茜和中山大学肿瘤防治中心钟茜副教授等完成了该项目的主要工作。该项研究得到了国家重点研发计划,863计划,国家自然科学基金委,广东省科技厅以及北京市科委、青年千人计划科研经费的支持。 论文链接:

此次研究首次发现,中国等亚裔人种NFE2L2基因的“胚系突变”明显更高,是美国白人人种的3倍。专家解释,“胚系突变”存在于生殖细胞中,可以代代相传,导致这种突变呈现“人种聚集”的现象。这种NFE2L2基因能保护细胞避免发生氧化损伤,从而降低潜在的癌变风险;一旦发生突变,将减弱对细胞的保护功能。“胚系突变”比例高,使得中国人细胞的氧化损伤风险更高,发生癌变的风险也相应升高。

维生素等营养成分能激活细胞的自我防护机制,为机体撑起保护伞,降低各种来自食物药物和环境等渠道导致的患癌风险。赵快乐说,但我国群众普遍存在维生素摄入不足且饮食习惯不佳的情况,脆弱的食管黏膜更易受到损伤。营养不良,加上NFE2L2基因的“胚系突变”聚集现状,双重作用下,导致我国食管黏膜炎症的发生风险较高。此外,食管黏膜炎症是食管鳞癌的典型癌前病变,食管黏膜炎症的高风险,也带来更高致癌风险。

基因图谱差异,将为食管癌治疗提供新思路。专家说,如能在中国人中筛查出NFE2L2基因胚系突变的人群,并进行预防性干预,将使食管癌的预防成为可能。另外,如果能开发出针对NFE2L2基因的靶向药物,将为治愈此类食管癌患者提供更多机会。

编辑:科技中心 本文来源:基因图谱,我国学者破解食管鳞癌高发

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